近日，正大天晴1類新藥——鹽酸安羅替尼膠囊用于治療高危、復發或難治性兒童肉瘤患者的臨床試驗結果，發表于《柳葉刀》旗下刊物《電子臨床醫學》（eClinical Medicine）^[1]。該研究為兒童腫瘤患者應用安羅替尼的劑量提供了循證醫學證據，并揭示了兒童肉瘤患者特定基因突變與安羅替尼臨床獲益之間的關聯。

探索安羅替尼肉瘤推薦劑量，破解兒童用藥困境

肉瘤起源于軟組織或骨組織，在兒童惡性腫瘤中僅占6%-15%，但具有超過70種組織學亞型，這些亞型在臨床特征、病理學表現、生物學行為、治療反應及預后方面存在異質性。盡管積極的多學科綜合治療顯著改善了兒童肉瘤的總體預后，但高危、復發或難治性肉瘤患者的5年生存率僅為15%-50%^[2-5]。

鹽酸安羅替尼膠囊是一種新型的多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑（TKI），可通過調控腫瘤血管基質重編程、腫瘤細胞重編程和免疫微環境重編程發揮抗腫瘤的作用，在包括肺癌、軟組織肉瘤、甲狀腺癌等成人實體瘤中展現出顯著臨床獲益。但其在兒童患者中的安全性、推薦劑量、藥代動力學特征及療效的研究仍相對有限，導致臨床醫生在制定兒童用藥方案時，可能面臨循證依據不足、劑量選擇缺乏指導的困境^[6-9]。

在此背景下，中山大學腫瘤防治中心(xin)張翼(yi)鷟教授團隊(dui)開展了(le)一項開放(fang)標簽、單中心(xin)、單臂的Ia/Ib期研究，旨在前(qian)瞻性評價(jia)安羅替尼在高危、復發或難治性兒童肉瘤患者的安全性和初步(bu)臨(lin)床獲益(yi)。

確立體重分層用藥方案，基因譜系揭示獲益關聯

研究最終納入34 例5-18歲高危/復發/難治性兒童肉瘤患者，病理亞型包括橫紋肌肉瘤（23.5%）、尤因肉瘤（20.6%）、骨肉瘤（11.8%）、未分化的肝臟胚胎肉瘤（8.8%）及未分化肉瘤（8.8%），其余亞型占26.5%。主要研究結果^[1]如下：

● 藥代動力學（PK）特征顯示，對于5-18歲兒童患者，安羅替尼的(de)(de)(de)最大耐受劑(ji)量(liang)（MTD）確定為(wei)(wei)：體(ti)重<35 kg的(de)(de)(de)患者為(wei)(wei)8 mg，體(ti)重≥35 kg的(de)(de)(de)患者為(wei)(wei)12 mg，建議的(de)(de)(de)兒童劑(ji)量(liang)暴露水平與成(cheng)人有效(xiao)劑(ji)量(liang)相似。

● Group 1（具有可測量病灶的復發/難治性患者，n=21）中位隨訪時間為16個月，疾病控制率（DCR）為52.4%，中位無進展時間（PFS）為3個月，中位總生存時間（OS）為18個月。

● Group 2（經一線治療后達到完全緩解的高危患者或經挽救性治療后獲得完全緩解的復發患者，n=13）中位隨訪時間為23個月，11例無復發生存，2年PFS率為84.6% ，2年OS率為92.3%。

● 安全性(xing)方面(mian)，不(bu)良(liang)事件（AE）大多數為(wei)1級(ji)或2級(ji)，小部分(fen)患者出現3級(ji)治(zhi)療相關不(bu)良(liang)事件，該(gai)治(zhi)療方案在該(gai)患者群體中(zhong)引發的不(bu)良(liang)事件大多可控。

● 27例(li)患者進行(xing)了(le)(le)靶向基(ji)因測(ce)序，分(fen)析結果顯(xian)示，DMD、ERBB2、ASXL2和MTOR突變與PFS縮短顯(xian)著相關（P<0.05），表明這些基(ji)因可能參與了(le)(le)肉瘤的發(fa)生發(fa)展進程(cheng)。

●&nbsp;在PFS≤12個月的(de)患者組中(zhong)，MYC、RB1和(he)EGFR等基因的(de)擴增更為常見（P<0.05）。

本項I期臨床研究初步證實了安羅替尼在5-18歲高危、復發或難治性肉瘤患者中具有良好安全性和初步臨床獲益。該研究不僅明確了兒童患者應用安羅替尼治療的臨床Ⅱ期的推薦劑量（RP2D），還揭示了藥物暴露量與不良反應的關聯性，為兒童腫瘤精準用藥提供了重要依據。未來需要開展更大規模的對照研究，進一步驗證其臨床獲益，并探索其在一線兒童肉瘤治療中的應用，以改善患者的整體預后。同時，研究提示安羅替尼與其他治療方法（比如化療或免疫治療）聯合治療策略值得進一步探索，以增強臨床獲益并克服其潛在的耐藥。本項研究還開展了基因組學分析，揭示了兒童肉瘤患者特定基因突變與安羅替尼臨床獲益之間的關聯，為未來的個性化治療策略提供了方向。

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